Borderlands 2 cuenta la historia de cuatro nuevos buscadores de la Cámara en su lucha por liberar Pandora de las garras de Jack el Guapo, el astuto, ingenioso, carismático y despreciable presidente de la corporación Hyperion.
A lo largo de su periplo se encontrarán con rostros familiares del primer juego, entre los que destacan los cuatro buscadores de la Cámara originales (Roland, Lilith, Brick y Mordecai) y una plétora de personajes nuevos.